晋元帝永昌元年（壬午，公元322年）春季，正月，郭璞再次上疏，请求以元帝皇孙司马衍出世为契机，颁布赦免令，元帝允准。乙卯（初一），大赦天下罪犯，改年号为永昌。

王敦任用郭璞为记室参军，郭璞擅长卜筮之术，知道王敦必定会作乱，自己将被牵连进灾祸中，为此深深忧虑。王敦大将军府的僚属、颍川人陈述去世，郭璞痛哭欲绝，说：“陈述，你的辞世焉知非福呢！”

王敦已经与朝廷离心离德，于是羁留、录用当朝有名望的士人，安置在自己的幕府。任用羊曼以及陈国人谢鲲为长史。羊曼是羊祜兄长的孙子。羊曼、谢鲲终日饮酒酣醉，所以王敦并不委派他们从事具体事务。王敦准备作乱，对谢鲲说：“刘隗奸佞邪恶，将会危害国家，我打算除去君王身边的这个恶人，怎么样？”谢鲲说：“刘隗的确是祸乱之源，但他是藏于城中之狐、匿于社木之鼠，有皇帝的庇护。”王敦发怒说：“你是庸碌之才，哪里懂得事关大局的道理！”便派谢鲲出任豫章太守，后又羁留谢鲲，不让他到任。

戊辰（十四日），王敦在武昌举兵，给元帝上疏罗列刘隗的罪状，内称：“刘隗奸佞邪恶，谗言惑众，残害忠良，作威作福。随意发起事端，动用百姓服劳役，士民疲惫扰苦，赋税和劳役负担繁重，怨声载道。我担任宰辅的职位，不能对此无动于衷，于是进军声讨。倘若刘隗早上授首，众军傍晚即退。往昔商朝天子太甲败坏国家制度，幸好接纳了伊尹忠诚无私的处置，才使商朝国运重新昌盛。我希望陛下再三深思，那么将会四海安宁，国家长存。”沈充也在吴兴起兵与王敦相呼应，王敦任沈充为大都督、督护东吴地区军事事务。王敦到达芜湖，又上表罗列刁协的罪状。元帝勃然大怒，乙亥（二十一日），下诏说：“王敦凭仗国家对他的恩宠，竞敢肆行狂妄、叛逆之事，把朕比作太甲，想把我幽禁起来。是可忍，孰不可忍！我现在亲自统帅六军前去诛戮这个大叛贼，有谁能杀掉王敦，封为五千户侯。”王敦的兄长、光禄勋王含乘坐轻便小舟逃回到王敦身边。

太子中庶子温峤对仆射周说：“大将军王敦这么做似乎有一定原因，应当不算过分吧？”周说：“不对。人主本来就不是尧、舜那样的圣人，怎么能没有过失呢？作为人臣，怎么可以举兵来胁迫君王！如此举动，哪能说不是叛乱呢！王敦傲慢暴戾，目无主上，他的欲望难道会有止境吗！”

王敦开始起兵时，派使者告诉梁州刺史甘卓，与他相约共同顺长江向下游进发，甘卓同意了。等到王敦登船，甘卓却不来，派参军孙双到武昌劝阻王敦。王敦惊诧地说：“甘卓过去是和我怎么说的，怎么又改变主意了？他是顾忌我危害朝廷吧！我现在只想除去奸凶，如果事成，我将让甘卓当公爵。”孙双回去报知甘卓，甘卓心里犹豫不决。有人劝甘卓说：“暂且佯装答应王敦，等王敦到了京都再征讨他。”甘卓说：“往昔陈敏作乱，我先是随从，后来图谋反击，论说此事的人都说我是害怕*迫，因而改变立场，我心中常感愧赧。这回如果再这样做，怎样才能自我表白呢！”

甘卓派人把王敦的意图告诉顺阳太守魏该，魏该说：“我之所以起兵抗击胡人寇贼，正因想效忠王室而已。现在王敦发兵针对天子，不是我所应当参与的。”于是加以拒绝。

王敦派遣参军桓向谯王司马游说，请司马出任军司。司马叹息说：“我怕是要死了。此地土地荒芜，人民稀少，势力孤单，后援断绝，怎能捱得过去呢！不过能为忠义而死，还能再有什么希求呢！”司马以文书征召长沙人虞悝为长史，适逢虞悝母亲去世，司马前往吊唁，说：“我想讨伐王敦，但军力不够，粮食匮乏，而且我是新近到任的，恩德和信用还未能润民心。您家兄弟是湘州地区的豪俊之士，现在王室正遭受危难，古人在服丧期间，投身战事也在所不辞，您对我有什么教诲？”虞悝说：“大王您不因为我们兄弟身份卑贱而见弃，亲自降节光临，我们岂敢不效命！不过鄙州荒凉凋弊，难于出兵讨伐。应当暂时聚众固守，把讨伐王敦的檄书传布四方，这样王敦必得分兵应付。待其兵力分散后再图谋攻击，大概可以取胜。”司马于是囚禁桓，任虞悝为长史，任命他的兄弟虞望为司马，总领、监护诸军，和零陵太守尹奉、建昌太守、长沙人王循、衡阳太守、淮陵人刘翼、舂陵令、长沙人易雄，共同举兵征讨王敦。易雄四处传布檄书，罗列王敦罪状，于是一州之内的郡县，全都响应司马。只有湘东太守郑澹不从命，司马让虞望讨伐并把他处斩，用以晓示各地。郑澹是王敦的姐夫。

司马派遣主簿邓骞到襄阳